Analisi dei livelli d’espressione di fattori di natura epigenetica e marcatori molecolari nel processo di epatocarcinogenesi indotta da dieta su modello murino

La steatosi epatica non alcolica (NAFLD) rappresenta una delle patologie epatiche croniche più diffuse. Essa può evolvere da steatosi, condizione in cui si riscontra un accumulo di acidi grassi nel citoplasma degli epatociti, alla più severa steato-epatite (NASH), caratterizzata da infiammazione e danno epatocitario. Inoltre, in un certo numero di casi, la NASH può progredire in fibrosi, cirrosi ed in ultimo in carcinoma epatocellulare (HCC). L’HCC è la tipologia di tumore epatico più comune e costituisce il quinto tumore più frequente al mondo e la terza causa di morte legata al cancro. I microRNA (miRNA, miR) sono dei piccoli RNA non codificanti di circa 18-25 nucleotidi che regolano l’espressione genica a livello post-trascrizionale, esercitando la loro azione sull’RNA messaggero target. Essi sono coinvolti in diversi processi biologici fondamentali sia fisiologici che patologici, ed in particolare, è stato descritto un loro coinvolgimento e ruolo anche nella progressione NAFL/NASH/HCC. Lo scopo di questo lavoro è stato analizzare alcuni microRNA e fattori molecolari coinvolti nel processo di epatocarcinogenesi NAFL-NASH-HCC indotta da dieta, ad alto contenuto di grassi (high fat, HF) o basso contenuto di grassi ed alto di carboidrati (low fat-high carbohydrate, LF-HC), sul modello di NAFLD murino C57BL/6J. Sono stati in particolare identificati e analizzati due miRNA (miR-125a-5p e miR-182), modulati già dopo 3 mesi di dieta nei tessuti epatici murini, e due geni target oncosoppressori (Cyld e FoxO1) che sono risultati ipoespressi nei tessuti tumorali. Gli stessi miRNA sono stati testati su sieri di pazienti affetti da NAFLD a vari stadi di progressione (NASH, cirrosi, HCC) e in soggetti sani di controllo (CTRL), mostrando differenze significative tra alcuni di questi gruppi (miR-125: NASH/cirrosi/HCC vs. CTRL; miR-182: NASH/cirrosi vs. CTRL, HCC vs. CTRL). Per una valutazione più ampia della progressione NAFLD, sui tessuti epatici murini sono stati inoltre analizzati i livelli di espressione di marker di stress ossidativo (SOD, CAT, GST), di citochine pro-infiammatorie (IL-1β, IL-6, TNF-α) e marker di fibrosi (TGF-β, CTGF, LepR), i cui livelli di espressione hanno indicato una progressione del danno epatico più rapida nel gruppo alimentato con dieta HF e una stessa tipologia di danno, più tardivo, nel gruppo LF-HC, evidenziando così che entrambi i tipi di regimi alimentari contribuiscono all’instaurarsi di condizioni coinvolte nel processo di epatocarcinogenesi indotta da dieta. In conclusione, lo studio ha portato all’identificazione di nuovi miRNA e, per la prima volta su modello in vivo, relativi geni target ad attività oncosoppressoria coinvolti nel processo di epatocarcinogenesi indotta da dieta su modello murino. L’analisi di marcatori di stress ossidativo, infiammazione e fibrosi ha inoltre messo in luce che non solo la dieta HF, ma anche quella LF-HC, seppure più tardivamente, è in grado di indurre un danno epatico con progressione ad HCC. Tali risultati aprono a nuovi approfondimenti sui meccanismi molecolari alla base della progressione del danno epatico correlato alla NAFLD. In particolare, dato il ruolo dei microRNA come biomarcatori circolanti non invasivi, lo studio, esteso a casistiche più ampie di pazienti, potrà potenzialmente portare all’identificazione di nuove molecole utili per una più accurata e precoce definizione della diagnosi e prognosi della malattia.