Attivazione del TrkAIII indotta dalla Doxorubicina: un meccanismo selettivo di resistenza delle cellule dormienti di Neuroblastoma

I pazienti con Neuroblastoma (NB) in stadio avanzato vengono sottoposti ad una terapia clinica multimodale che comprende l’utilizzo del chemioterapico Doxorubicina (Dox). L’acquisizione della resistenza alla Dox è un ostacolo che vanifica l’efficacia terapeutica poiché determina una prognosi sfavorevole, incentivando l’identificazione e l’inibizione dei meccanismi di resistenza alla Dox. In questo studio, abbiamo individuato un nuovo meccanismo di resistenza alla Dox caratterizzato dall'attivazione, indotta dal farmaco stesso, della variante oncogenica di splicing TrkAIII che può essere inibito da Lestaurtinib, Entrectinib e Crizotinib inibitori tirosin-chinasici e LY294002 inibitore di IP3-K; il meccanismo è mediato dai recettori della rianodina, coinvolge interazioni Ca2+- dipendenti tra TrkAIII, calmodulina e Hsp90, richiede ossigeno e ossidazione, avviene all'interno dell’ERGIC assemblato ed è esclusivo per il TrkAIII infatti non si verifica per il TrkA full spliced. Gli effetti inibitori di Lestaurtinib, Entrectinib, Crizotinib e LY294002 sulla fosforilazione del TrkAIII e Akt indotta dalla Dox, confermano un ruolo del TrkAIII e di IP3-K coerente con la segnalazione IP3K/Akt pro-sopravvivenza indotta dalla Dox e mediata dal TrkAIII.