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Background: Analyses of few gene-sets in epilepsy showed a potential to unravel key disease associations. We set out to investigate the burden of ultra-rare variants (URVs) in a comprehensive range of biologically informed gene-sets presumed to be implicated in epileptogenesis. Methods: The burden of 12 URV types in 92 gene-sets was compared between cases and controls using whole exome sequencing data from individuals of European descent with developmental and epileptic encephalopathies (DEE, n = 1,003), genetic generalized epilepsy (GGE, n = 3,064), or non-acquired focal epilepsy (NAFE, n = 3,522), collected by the Epi25 Collaborative, compared to 3,962 ancestry-matched controls. Findings: Missense URVs in highly constrained regions were enriched in neuron-specific and developmental genes, whereas genes not expressed in brain were not affected. GGE featured a higher burden in gene-sets derived from inhibitory vs. excitatory neurons or associated receptors, whereas the opposite was found for NAFE, and DEE featured a burden in both. Top-ranked susceptibility genes from recent genome-wide association studies (GWAS) and gene-sets derived from generalized vs. focal epilepsies revealed specific enrichment patterns of URVs in GGE vs. NAFE. Interpretation: Missense URVs affecting highly constrained sites differentially impact genes expressed in inhibitory vs. excitatory pathways in generalized vs. focal epilepsies. The excess of URVs in top-ranked GWAS risk-genes suggests a convergence of rare deleterious and common risk-variants in the pathogenesis of generalized and focal epilepsies. Funding: DFG Research Unit FOR-2715 (Germany), FNR (Luxembourg), NHGRI (US), NHLBI (US), DAAD (Germany).
Distinct gene-set burden patterns underlie common generalized and focal epilepsies
Koko M.;Krause R.;Sander T.;Bobbili D. R.;Nothnagel M.;May P.;Lerche H.;Feng Y. -C. A.;Howrigan D. P.;Abbott L. E.;Tashman K.;Cerrato F.;Singh T.;Heyne H.;Byrnes A. E.;Churchhouse C.;Watts N.;Solomonson M.;Lal D.;Gupta N.;Gabriel S. B.;Daly M. J.;Lander E. S.;Neale B. M.;Berkovic S. F.;Goldstein D. B.;Lowenstein D. H.;Cavalleri G. L.;Cossette P.;Cotsapas C.;De Jonghe P.;Dixon-Salazar T.;Guerrini R.;Hakonarson H.;Heinzen E. L.;Dhindsa R. S.;Stanley K. E.;Helbig I.;Kwan P.;Marson A. G.;Petrovski S.;Kamalakaran S.;Sisodiya S. M.;Stewart R.;Weckhuysen S.;Depondt C.;Dlugos D. J.;Scheffer I. E.;Striano P.;Freyer C.;McKenna K.;Regan B. M.;Bellows S. T.;Leu C.;Bennett C. A.;Johns E. M. C.;MacDonald A.;Shilling H.;Burgess R.;Weckhuysen D.;Bahlo M.;O'Brien T. J.;Todaro M.;Stamberger H.;Andrade D. M.;Sadoway T. R.;Mo K.;Krestel H.;Gallati S.;Papacostas S. S.;Kousiappa I.;Tanteles G. A.;Sterbova K.;Vlckova M.;Sedlackova L.;Lassuthova P.;Klein K. M.;Rosenow F.;Reif P. S.;Knake S.;Kunz W. S.;Zsurka G.;Elger C. E.;Bauer J.;Rademacher M.;Pendziwiat M.;Muhle H.;Rademacher A.;Van Baalen A.;Von Spiczak S.;Stephani U.;Afawi Z.;Korczyn A. D.;Kanaan M.;Canavati C.;Kurlemann G.;Muller-Schluter K.;Kluger G.;Hausler M.;Blatt I.;Lemke J. R.;Krey I.;Weber Y. G.;Wolking S.;Becker F.;Hengsbach C.;Rau S.;Maisch A. F.;Steinhoff B. J.;Schulze-Bonhage A.;Schubert-Bast S.;Schreiber H.;Borggrafe I.;Schankin C. J.;Mayer T.;Korinthenberg R.;Brockmann K.;Dennig D.;Madeleyn R.;Kalviainen R.;Auvinen P.;Saarela A.;Linnankivi T.;Lehesjoki A. -E.;Rees M. I.;Chung S. -K.;Pickrell W. O.;Powell R.;Schneider N.;Balestrini S.;Zagaglia S.;Braatz V.;Johnson M. R.;Auce P.;Sills G. J.;Baum L. W.;Sham P. C.;Cherny S. S.;Lui C. H. T.;Barisic N.;Delanty N.;Doherty C. P.;Shukralla A.;McCormack M.;El-Naggar H.;Canafoglia L.;Franceschetti S.;Castellotti B.;Granata T.;Zara F.;Iacomino M.;Madia F.;Vari M. S.;Mancardi M. M.;Vincenzo Salpietro;Bisulli F.;Tinuper P.;Licchetta L.;Pippucci T.;Stipa C.;Minardi R.;Gambardella A.;Labate A.;Annesi G.;Manna L.;Gagliardi M.;Parrini E.;Mei D.;Vetro A.;Bianchini C.;Montomoli M.;Doccini V.;Marini C.;Suzuki T.;Inoue Y.;Yamakawa K.;Tumiene B.;Sadleir L. G.;King C.;Mountier E.;Caglayan H. S.;Arslan M.;Yapici Z.;Yis U.;Topaloglu P.;Kara B.;Turkdogan D.;Gundogdu-Eken A.;Bebek N.;Ugur-Iseri S.;Baykan B.;Salman B.;Haryanyan G.;Yucesan E.;Kesim Y.;Ozkara C.;Poduri A.;Shiedley B. R.;Shain C.;Buono R. J.;Ferraro T. N.;Sperling M. R.;Lo W.;Privitera M.;French J. A.;Schachter S.;Kuzniecky R. I.;Devinsky O.;Hegde M.;Khankhanian P.;Helbig K. L.;Ellis C. A.;Spalletta G.;Piras F.;Piras F.;Gili T.;Ciullo V.;Reif A.;McQuillin A.;Bass N.;McIntosh A.;Blackwood D.;Johnstone M.;Palotie A.;Pato M. T.;Pato C. N.;Bromet E. J.;Carvalho C. B.;Achtyes E. D.;Azevedo M. H.;Kotov R.;Lehrer D. S.;Malaspina D.;Marder S. R.;Medeiros H.;Morley C. P.;Perkins D. O.;Sobell J. L.;Buckley P. F.;MacCiardi F.;Rapaport M. H.;Knowles J. A.;Fanous A. H.;McCarroll S. A.
2021-01-01
Abstract
Background: Analyses of few gene-sets in epilepsy showed a potential to unravel key disease associations. We set out to investigate the burden of ultra-rare variants (URVs) in a comprehensive range of biologically informed gene-sets presumed to be implicated in epileptogenesis. Methods: The burden of 12 URV types in 92 gene-sets was compared between cases and controls using whole exome sequencing data from individuals of European descent with developmental and epileptic encephalopathies (DEE, n = 1,003), genetic generalized epilepsy (GGE, n = 3,064), or non-acquired focal epilepsy (NAFE, n = 3,522), collected by the Epi25 Collaborative, compared to 3,962 ancestry-matched controls. Findings: Missense URVs in highly constrained regions were enriched in neuron-specific and developmental genes, whereas genes not expressed in brain were not affected. GGE featured a higher burden in gene-sets derived from inhibitory vs. excitatory neurons or associated receptors, whereas the opposite was found for NAFE, and DEE featured a burden in both. Top-ranked susceptibility genes from recent genome-wide association studies (GWAS) and gene-sets derived from generalized vs. focal epilepsies revealed specific enrichment patterns of URVs in GGE vs. NAFE. Interpretation: Missense URVs affecting highly constrained sites differentially impact genes expressed in inhibitory vs. excitatory pathways in generalized vs. focal epilepsies. The excess of URVs in top-ranked GWAS risk-genes suggests a convergence of rare deleterious and common risk-variants in the pathogenesis of generalized and focal epilepsies. Funding: DFG Research Unit FOR-2715 (Germany), FNR (Luxembourg), NHGRI (US), NHLBI (US), DAAD (Germany).
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Il report seguente simula gli indicatori relativi alla propria produzione scientifica in relazione alle soglie ASN 2023-2025 del proprio SC/SSD. Si ricorda che il superamento dei valori soglia (almeno 2 su 3) è requisito necessario ma non sufficiente al conseguimento dell'abilitazione. La simulazione si basa sui dati IRIS e sugli indicatori bibliometrici alla data indicata e non tiene conto di eventuali periodi di congedo obbligatorio, che in sede di domanda ASN danno diritto a incrementi percentuali dei valori. La simulazione può differire dall'esito di un’eventuale domanda ASN sia per errori di catalogazione e/o dati mancanti in IRIS, sia per la variabilità dei dati bibliometrici nel tempo. Si consideri che Anvur calcola i valori degli indicatori all'ultima data utile per la presentazione delle domande.
La presente simulazione è stata realizzata sulla base delle specifiche raccolte sul tavolo ER del Focus Group IRIS coordinato dall’Università di Modena e Reggio Emilia e delle regole riportate nel DM 589/2018 e allegata Tabella A. Cineca, l’Università di Modena e Reggio Emilia e il Focus Group IRIS non si assumono alcuna responsabilità in merito all’uso che il diretto interessato o terzi faranno della simulazione. Si specifica inoltre che la simulazione contiene calcoli effettuati con dati e algoritmi di pubblico dominio e deve quindi essere considerata come un mero ausilio al calcolo svolgibile manualmente o con strumenti equivalenti.
